Efeitos da micotoxina Zearalenona (ZEN) sobre a imunidade e o trato intestinal de suínos
Por Konstantinos Sarantis, gerente global de produto para Micotoxinas da Biomin
A micotoxina zearalenona (ZEN) ocorre com frequência em matérias-primas de alimentos para animais e os suínos constituem a espécie mais suscetível aos seus efeitos. Além de ser muito conhecida por seu impacto negativo na reprodução, a ZEN também tem efeitos profundos sobre a imunidade e a saúde intestinal de suínos.
As dietas contaminadas com zearalenona podem causar danos ao sistema imunológico de suínos, além de aumentar a inflamação e reduzir a absorção de nutrientes. Conhecer o nível de contaminação do alimento com ZEN e ter uma estratégia integral de gestão do risco de micotoxinas é fundamental para o sucesso de uma operação de suínos.
A zearalenona (ZEN) é uma micotoxina produzida por Fusarium graminearum, F. culmorum, F. crookwellense, F. equiseti e F. semitectum. Essa micotoxina frequentemente ocorre simultaneamente com o desoxinivalenol (DON), uma vez que o mesmo fungo (F. graminearum e F. culmorum) pode produzir ambos os compostos. A contaminação de grãos com ZEN pode variar de um ano para outro. De acordo com a Pesquisa de Micotoxinas da BIOMIN, a ZEN foi detectada em 40-71% das amostras de ração para suínos nos últimos nove anos.
Uma vez absorvida, a ZEN é convertida em seus principais metabólitos, o α-zearalenol (α-ZEL) e o β-zearalenol (β-ZEL). Em suínos, o principal metabólito é o α-zearalenol. A toxicidade desse metabólito é muito mais alta, o que explica a maior sensibilidade dos suínos à ZEN. Os efeitos da ZEN dependem da quantidade de micotoxina ingerida, tempo de exposição, idade e estado de saúde do animal.
A ZEN é particularmente conhecida por causar problemas reprodutivos. Devido à sua semelhança com o estrogênio, essa micotoxina se adere aos receptores de estrogênio (REs) e altera o equilíbrio hormonal. No entanto, a ZEN também pode induzir o estresse oxidativo, afetar os principais órgãos imunológicos e interferir na imunidade intestinal.
Efeitos da ZEN sobre a imunidade – Os neutrófilos são componentes importantes dos mecanismos de defesa da imunidade inata. Uma vez induzida a inflamação após um desafio, eles migram para o sítio de inflamação, o que leva à fagocitose e à formação de espécies reativas de oxigênio. Estudo in vitro (Marin et al., 2010) mostrou que a ZEN e seus derivados afetam negativamente a funcionalidade dos neutrófilos ao reduzir sua proliferação e a produção de IL-8 e O2-. Além disso, os metabólitos da ZEN têm maior efeito em comparação com a ZEN.
Em estudo posterior realizado pelo mesmo grupo (Marin et al., 2013), foi avaliado o efeito da ZEN sobre o estresse oxidativo e a inflamação. Leitões desmamados foram desafiados com ZEN (316 ppb) durante 18 dias. A ZEN atuou de forma dependente do tecido. No fígado, a ZEN causou supressão inflamatória, que resultou em disfunção hepática. Por outro lado, a micotoxina induziu inflamação no sangue e baço.
O diferente impacto da ZEN no baço e fígado foi demonstrado em outros dois estudos (Pistol et al., 2014; 2015). Leitões intoxicados com ZEN (316 ppb) durante 18 dias mostraram respostas imunes distintas. No baço, a ZEN desencadeou resposta inflamatória ao aumentar a síntese e a expressão de citocinas pró-inflamatórias. Por outro lado, a ZEN induziu hepatotoxicidade ao suprimir a resposta inflamatória no fígado.
Skiepko et al. (2020) avaliaram o efeito de ZEN, DON ou a combinação de ambas as micotoxinas sobre a histologia e as características morfológicas do fígado. Durante período experimental de seis semanas, leitões foram desafiados com ZEN [40 μg/kg de peso corporal (PC)/dia]. Foram observados efeitos sobre a ultraestrutura dos hepatócitos, além de aumento dos depósitos de ferro. Ambas as alterações indicam intoxicação e estão relacionadas a doenças crônicas do fígado.
Chen et al. (2017) examinaram os efeitos de diferentes níveis de ZEN (1,1 a 3,2 ppm na ração) sobre os parâmetros imunológicos no baço de porcas jovens. A ingestão de ZEN provocou danos nos tecidos e diminuição da taxa de proliferação de linfócitos. A ingestão da micotoxina também induziu alterações na produção e expressão de citocinas.
Wu et al. (2020) avaliaram leitões alimentados com níveis crescentes de ZEN (de 200 a 1.600 ppb) durante 14 dias. Como era esperado, a ZEN induziu hiperestrogenismo e alterações dos níveis de hormônios genitais. A micotoxina também reduziu a capacidade antioxidante, o que é indicador da resposta antioxidante contra os radicais livres produzidos no organismo. Além disso, observou-se aumento dos níveis sanguíneos da enzima do fígado (aspartato aminotransferase), o que indica danos no órgão.
Efeitos da ZEN no intestino – A ZEN pode provocar efeitos locais devido ao seu acúmulo no intestino. Esse acúmulo se deve à presença de receptores de estradiol em todo o trato intestinal (Zielonka et al., 2015).
Em estudo realizado por Piotrowska et al. (2014) avaliou-se o efeito da ZEN sobre a diversidade da microbiota do cólon. Porcas jovens foram alimentadas com ZEN ou ZEN + DON (40 μg ZEN/kg PC/dia e 12 μg DON/kg PC/dia) durante seis semanas. A ZEN afetou negativamente as bactérias mesofílicas aeróbias de forma dependente do tempo. A combinação das duas micotoxinas causou alteração do metabolismo da microbiota, resultando na formação de substâncias pró-carcinogênicas.
Em estudo posterior (Cieplinska et al., 2019), a exposição de porcas jovens à ZEN resultou em diferenças nas contagens microbianas entre os segmentos intestinais distal e proximal no que diz respeito à diversidade do microbioma. Além disso, a ZEN aumentou as contagens de bolores e leveduras em todo o intestino. Do mesmo modo, alterações na composição e funções biológicas foram reportadas em suínos desafiados com combinação de ZEN e DON (Le Sciellour et al., 2020).
A função do sistema imunológico está estreitamente relacionada ao complexo nervoso entérico. A estrutura neuronal do intestino interage com os receptores de estrogênio ali presentes. A administração de ZEN (10 μg/kg PC; 6 semanas) alterou a atividade das fibras nervosas intramusculares (Gonkowski et al., 2015).
A ZEN também pode causar inflamação local no intestino. A exposição à ZEN (40 μg/kg PC), DON (12 μg/kg PC) ou combinação das duas toxinas resultou em aumento da presença de grânulos de cor negra/marrom na lâmina própria, o que indica estresse oxidativo (Lewczuk et al., 2015).
A indução do estresse oxidativo no intestino pela ZEN foi demonstrada em estudo recente (Cheng et al., 2019). Leitões foram alimentados com diferentes níveis de ZEN (0 a 1,5 ppm) durante 35 dias. A ZEN induziu o estresse oxidativo no segmento do jejuno por meio de uma via de sinalização específica (Keap1–Nrf2). Os altos níveis de ZEN na dieta (1 ppm) induziram o estresse oxidativo no intestino delgado. Além disso, esses níveis causaram a redução da atividade das dissacaridases (enzimas como a lactase, sucarase e maltase), afetando assim potencialmente a absorção de nutrientes (Liu et al., 2020).
A ZEN e seus metabólitos (α-ZEL, β-ZEL) podem afetar a integridade e funcionalidade do epitélio intestinal. Em estudo in vitro, todos os compostos avaliados mostraram citotoxicidade. Além disso, os metabólitos de ZEN mostram redução da resistência elétrica transepitelial no fim do período experimental (Marin et al., 2015).
Jia et al. (2020) demostraram o efeito negativo da ZEN sobre a integridade intestinal in vivo. Em leitões alimentados com ZEN (265 ppb) durante três semanas, foi observada redução da expressão de claudina-4 (proteína das junções de oclusão). Além disso, a ZEN contribuiu para a inflamação do intestino. Em combinação com o DON (1 ppm), a ZEN provocou aumento dos níveis de citocinas pró-inflamatórias e alterou o perfil da microbiota cecal.
Para saber mais – A BIOMIN compilou todas as pesquisas recentes sobre os efeitos da zearalenona em suínos em seu novo livro o Compêndio de Zearalenona. Download disponível aqui.
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